Métodos para la aleatorización y la
estratificación
Esta sección contiene lo siguiente:
Introducción
En un estudio clínico, la aleatorización introduce un
elemento fortuito deliberado en la asignación de los
participantes a los tratamientos. Tiende a generar grupos de
tratamiento en los que las distribuciones de los factores
pronósticos, conocidos o desconocidos, son similares. Junto con
el cegamiento, la aleatorización ayuda a evitar el posible sesgo
en la selección y asignación de los participantes que
surge de la predictibilidad de las asignaciones a tratamientos.
También aporta una sólida base estadística para la
evaluación cuantitativa de la evidencia que se relaciona con los
efectos del tratamiento.
En el protocolo se debe especificar el método para la
generación de la asignación tal como una tabla de
números aleatorios o un generador computarizado de
números aleatorios. La secuencia puede ser generada por el
proceso de una aleatorización simple o por una
aleatorización restringida. La aleatorización simple se
basa en una única secuencia de asignaciones aleatorias y es
especialmente adecuada para los estudios clínicos que incluyen
un gran número de participantes. Es posible que fortuitamente
los grupos puedan estar desequilibrados en importantes factores
pronóstico. La aleatorización restringida describe los
procedimientos que se usan para el control de la aleatorización
con el objeto de lograr un equilibrio entre grupos en relación
con su tamaño o características. Los ejemplos de
aleatorización restringida incluyen: formación de
bloques, estratificación, minimización. Tiene mayor
beneficio potencial en los estudios pequeños.
En los estudios multicéntricos se debe centralizar la
organización de los procedimientos de aleatorización.
Esto puede conllevar, por ejemplo, la generación de esquemas
aleatorios específicos para cada centro o la
implementación de la aleatorización telefónica, en
la que cada centro colaborador llama por teléfono a la oficina
coordinadora para la siguiente asignación.
A veces no es posible asignar individuos a tratamientos sino que se
debe asignar un grupo de sujetos en un estudio aleatorizado por grupos.
Los procedimientos para la aleatorización de grupos a
intervenciones del estudio son idénticos a los descriptos con
anterioridad.
Además de conocer los métodos que se usan, también
es importante establecer cómo se implementará la
secuencia aleatoria: concretamente, quién generará la
secuencia de asignación, quién reclutará los
participantes y quién asignará a los participantes a los
grupos del estudio. Cualquiera sea la calidad metodológica del
proceso de aleatorización, si no se logra separar la
creación de la secuencia de asignación de la
asignación al grupo de estudio es probable que se produzca un
sesgo.
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Puntos a considerar al redactar un
protocolo
- Describa los métodos utilizados para generar la secuencia
de asignación aleatoria.
- Describa los factores usados para cualquier aleatorización
restringida.
- Explique quién generará la secuencia de
asignación.
- Explique quién reclutará a los participantes.
- Explique quién asignará a los participantes a sus
grupos.
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Ejemplos ilustrativos - Estudio
clínico del CLAP
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En este estudio todas las unidades (hospitales) ingresan al
estudio simultáneamente y todas las variables pronósticas
se conocen anticipadamente. Ante esta situación un algoritmo
computarizado puede elegir aleatoriamente una secuencia de
asignación entre un conjunto de secuencias de forma que minimice
el desequilibrio entre grupos. Este algoritmo se utilizará para
asignar hospitales en este estudio.
Son cuatro las características de los hospitales que se
seleccionaron como variables pronósticas importantes. Son las
variables que se incluirán en los algoritmos de
minimización para garantizar el equilibrio entre grupos.
1. Hospitales escuela con residentes (Sí - No).
2. País (Argentina - Uruguay).
3. Tamaño del hospital (menos de 2.000 - 2.000 o más
partos por año).
4. Región (Montevideo, Salto/Paysandú, Rosario, Buenos
Aires).
El algoritmo de minimización servirá para minimizar el
desequilibrio entre grupos, asignando más prioridad a las
variables 1 y 2.
Después del período de recolección de datos
basales, el RTI analizará el conjunto de datos. Posteriormente
aplicará los criterios de inclusión para evaluar la
eligibilidad del hospital preseleccionado según el índice
basal de episiotomías y de manejo activo. El estadístico
del Centro Latinoamericano de Perinatología (CLAP)
desarrollará un programa informático para implementar el
algoritmo de minimización. El RTI y la UNC-CH dispondrán
anticipadamente del código fuente del algoritmo para su
auditoría y verificación. El estadístico
usará el programa informático en el RTI para asignar los
hospitales elegibles a la intervención o al control sin la
participación de terceros. Luego se comunicará la
asignación al CLAP. Por lo tanto, habrá una clara
diferenciación entre quien genere la asignación de la
intervención y la coordinación del estudio del CLAP. (Estudio clínico del CLAP - ver el protocolo)
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Ejemplos ilustrativos - Estudio
clínico de la OMS
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El Centro de Desarrollo y Entrenamiento de Investigadores en
Reproducción Humana (HRP) de la Unidad Estadística del
Departamento de Salud Reproductiva e Investigación de las
oficinas centrales de la OMS estará a cargo de la
aleatorización simple que se realizará de manera
independiente para cada centro del estudio y posteriormente se
presentará a los fabricantes farmacéuticos.
Se usarán números aleatorios generados por computadora
para la creación de una secuencia de asignación
aleatoria. La aleatorización se hará a las dos ramas del
estudio clínico y se estratificará por país. Se
formarán bloques con grupos de 6 a 8 que variarán
aleatoriamente para restringir la aleatorización dentro de los
estratos (país) (Software SAS, CopyrightÆÉ 1989,
1994 SAS Institute, Inc., N.C., EE.UU.).
La técnica de asignación aleatoria consiste en asignar de
manera consecutiva cajas numeradas a cada mujer; en cada caja se
incluyen siete frascos independientes, cada uno de ellos contiene 100
comprimidos para cuatro semanas de tratamiento. Por lo tanto,
cada sujeto tendrá siete frascos con el mismo número de
aleatorización. Las cajas de tratamiento se guardarán en
la clínica. Después de la aleatorización, los
frascos se entregarán de manera consecutiva según se
requiera, todos los meses. Cuando una mujer llega para el control
prenatal, devolverá el frasco usado durante el mes previo y
recibirá un frasco para el próximo mes que se
retirará de la caja que le corresponde. Devolverá el
frasco después de 4 semanas, independientemente de si termina de
tomar los comprimidos o no. Cada frasco que contiene la caja
está numerado del 1 al 7 y debe utilizarse secuencialmente. (Estudio clínico aleatorizado
multicéntrico de la OMS sobre suplementación con calcio
para la prevención de la preeclampsia [WHO Multicentre
Randomized Trial of Calcium Supplementation for the Prevention of
Pre-eclampsia]) - ver el protocolo)
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Ejemplos ilustrativos - Estudio
clínico Magpie
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Hospitales con acceso a un servicio de aleatorización
telefónica durante las 24 horas.
Las mujeres son ingresadas al estudio clínico por medio de un
llamado telefónico al servicio de aleatorización durante
las 24 horas en Oxford. Durante este llamado telefónico se
solicitan algunos detalles importantes de la página de Ingreso
al Estudio del Formulario de la Mujer (Apéndice 3). Tales
detalles se registran en una computadora antes de que se pueda realizar
la asignación a un tratamiento. Al finalizar la llamada, se
emite un número de dos dígitos que corresponde al paquete
(y el número de cuatro dígitos de la caja de donde debe
tomarse); este número se debe registrar inmediatamente. Una vez
que se asigna el número de paquete, la mujer ingresa al estudio
clínico irrevocablemente, independientemente de que se abra o no
el paquete que contiene el tratamiento. La aleatorización se
equilibra para las principales variables pronósticas: la
gravedad de la preeclampsia, la edad gestacional en el momento de la
aleatorización, si se realizó el parto, si se
administraron anticonvulsivos antes de ingresar al estudio, si se trata
de un embarazo múltiple y cuál es el país.
Hospitales que usan un sistema local para la preparación de los
paquetes
El sistema está dirigido solamente a los hospitales que no
tienen acceso al servicio de aleatorización telefónica
durante las 24 horas. Cuando una mujer ha otorgado su consentimiento
para participar en el estudio clínico, el médico completa
la página de Ingreso al Estudio Clínico en el Formulario
de la Mujer. Esta página se debe completar ANTES de abrir el
paquete de tratamiento; registra algunos detalles importantes acerca de
la mujer y el número del próximo paquete de tratamiento.
Los paquetes de tratamiento DEBEN ser utilizados en el orden en que se
los retira a través de la ranura de la caja, comenzando por el
que tiene el número más bajo. Una vez que se ha
completado la página de Ingreso al Estudio Clínico, la
mujer es ingresada al estudio, independientemente de que se abra o no
el paquete. (Estudio
clínico Magpie - ver el protocolo)
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Recursos adicionales
Esta lista de verificación ha sido un aporte de Dave Sackett,
quien la redactó para la 3ra edición en
preparación de Clinical Epidemiology; A Basic Science for
Answering Questions about Health Care (Epidemiología
clínica; una ciencia básica para responder preguntas
sobre la atención sanitaria), que será publicada por
Lippincott, Williams & Wilkins en 2004.
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El siguiente es un ejemplo de una tabla de números aleatorios.
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Ésta es una guía de software y servicios de
aleatorización para estudios clínicos que incluye
programas simples que uno mismo puede armar y servicios de
aleatorización telefónica durante las 24 horas.
Está destinada a ayudar a las personas a planificar y buscar
financiamiento para los estudios clínicos.
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Estas notas forman parte de una guía para la
planificación de un proyecto de investigación para
investigadores de la atención de la salud. Están
destinadas a quienes solicitan financiamiento al NHS R&D (Servicio
Nacional de Salud para Investigación y Desarrollo) pero
serán de utilidad para todos aquéllos que intenten
organizar proyectos de investigación en el área de la
atención de la salud.
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Servicios comerciales
de aleatorización
Hoy día hay servicios disponibles que proporcionan
aleatorización telefónica automática durante las
24 horas. Sin embargo, estos servicios no son gratuitos por lo
que debe considerar si los utilizará o no antes de solicitar la
subvención. Puede encontrar estos servicios mediante
búsquedas en Internet.
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Lectura complementaria
Pocock SJ. (1983) Clinical Trials: A Practical Approach. John Wiley and
Sons, Chichester.
Altman DG, Bland JM. How
to randomise. BMJ 1999; 319: 703-704.
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Esta página fue actualizada por última vez el
8/6/2004.
Lista de
verificación para la aleatorización